1975年即已開始在無線電視參與演出，參演無數但幾乎都是配角。他最早的演出乃《民間傳奇》系列；直至1979年憑著演出《楚留香傳奇》的“胡鐵花”一角，才開始受到注意。 

1981年正式參演了電影《執法者》。吳孟達身體語言豐富多彩，飾演小人物活靈活現，是香港最為出色的草根演員之一。

1980年欠下30萬元港幣的賭債，更是面臨無戲可接，一度想自殺。後來他修心養性，重新努力研究演技，終於成功再起，並清還債務。他不但重新出現在電視銀幕上，1981年更參演了其生平第一部電影《執法者》。

1985年，他獲派演出《新紮師兄》，與梁朝偉合作。大家驚訝地發現：這個人不再是爛泥。然後監製爭相用他，讓他劇約不斷，有時甚至得在電視台睡覺。

1989年，吳孟達與剛出道的周星馳合演《蓋世豪俠》和《他來自江湖》，由於兩人住對門，中間只隔了一條街，兩人經常都在那條窩打老道的“美國餐廳”兩人在電視上天衣無縫的合作，被獨具慧眼的導演吳思遠發現，覺得大有可為，為他們開拍《賭聖》。那一年，《賭聖》以最低的成本打敗成龍與許冠文的同檔電影，創下最高票房。周星馳與吳孟達就這樣開始長期搭檔的合作關係。

1990年開始活躍於電影界，該年憑周星馳主演的《賭聖》，獲得香港電影金像獎最佳男配角的提名。次年他憑著在《天若有情》的演出終獲得金像獎最佳男配角獎。

1990年起，吳孟達便憑著與周星馳合作大獲成功，參演了數十部周星馳電影，計有《賭聖》、《逃學威龍》、《鹿鼎記》、《審死官》、《逃學威龍2》、《破壞之王》、《九品芝麻官之白面包青天》、《百變星君》、《食神》、《少林足球》等等。其中1990年上演的《賭聖》票房勁收逾四千萬港元，破了歷來港產片票房 紀錄。1992年周星馳主演的五部電影包辦該年度票房榜首五名，其中三部都有吳孟達參與演出。至2001年他參演的《少林足球》更再度破了歷來港產片票房紀錄，收六千多萬港元。多年來吳孟達與周星馳合作無間，使連海峽兩岸一提起吳孟達，也都會聯想起周星馳，被冠以“搞笑男二號”稱號。

自九十年代末港產片不景氣後，吳孟達在港產片中演出大為減少。這段期間他因著經常參演周星馳電影使之人氣大增，常在大陸和台灣演出，比較成功於廣為人知的是台灣電視劇《白色巨塔》。

2004年周星馳開拍《功夫》時吳孟達被傳與周星馳不和，使吳孟達再沒有與周星馳合作。對此吳孟達證實了此事，但澄清二人早已冰釋前嫌。