1951年5月22日，鄭則仕出生於廣東汕頭，家境比較貧寒，中學未畢業的鄭則仕就選擇工作掙錢貼補加油，在1972年進入長弓影業公司進行演員培訓，還參加了無線電視台舉辦的聲寶片場之演技比賽，他以第一名的好成績獲得冠軍，自此正式簽約TVB成為正式演員。

1979年鄭則仕憑藉第一部無線電視劇作品《四眼神探》開始嶄露頭角，之後相繼參演了自編、自導、自演一部溫馨而悲情的故事片《何必有我》，憑藉命運多蹇的弱智少年“肥貓”一角獲得了第5屆香港電影金像獎最佳男主角桂冠，從此鄭則仕的被冬粉親切的稱呼為“肥貓”。

名氣大噪的鄭則仕一直在影視圈矜矜業業，相繼參演了電影《四大探長》、《重案組》、《三個受傷的警察》；電視劇《肥貓尋親記》、《三寶醫館》、《媳婦的美好宣言》等眾多經典之作，成為圈子裡前輩級人物。

鄭則仕的妻子是藝人林燕明，比他小了十四歲，兩人在合作拍戲期間相識，相交兩年之後步入婚姻的殿堂，育有一子一女，家庭很是幸福美滿。