2008年主演林宥嘉MV《神秘嘉賓》後，網上便有“尋人啟事”，大家猜測這個漂亮的女孩是誰。同年主演周杰倫MV《說好的幸福呢》被人熟知。由於這兩部MV，陳匡怡獲封“史上最美MV女主角”頭銜。

2009年出演潘瑋柏MV《無重力》，同年出演遊戲類互動短片《宅男最後的120小時》，並獲封“宅男女神”稱號。

2010年出演張傑MV《愛伊攜帶汝》及《螢火蟲》。同年8月簽約華研國際音樂。主演王力宏MV《伯牙絕弦》。

2011年飾演電視劇《我可能不會愛你》女二號“Maggie”一角，與林依晨，陳柏霖合拍。此劇獲得戲第47屆電視金鐘獎劇節目獎。同年主演倪安東MV《無間天堂》、張棟樑MV《別再驚動愛情》。

2011年11月10日，“小周慧敏”陳匡怡亮相上海，助陣“愛心行動免費午餐”計畫，啟動了愛心活動亮燈儀式。為呼籲大眾積極行動起來，陳匡怡還自帶了精心準備的愛心小飯盒。

2012年與倪安東再度合作，主演MV《失敗的分手》，同年與台灣新北市政府合作出演微電影《心城市故事》。

2013年5月，陳匡怡現身某福利院參與助殘活動，化身愛心天使，並為福利院的孩子們帶來了自己的禮物。這些禮物都是活動前一天，陳匡怡親自為孩子們挑選的，並在其中附上精緻賀卡。

2012年與倪安東再度合作，主演MV《失敗的分手》，同年與台灣新北市政府合作出演微電影《心城市故事》。

2013年出演的電影《陽光櫥窗》上映，陳匡怡飾演小雪一角。 2013年出演電視劇版《小時代》。

2015年出演電視劇《我的靈界男友》女一號“韓思宜”一角，與劉以豪、張睿家、鄧九雲合拍。該劇於2015年8月24日在優酷土豆、PPTV開播，8月29日起在台灣中文衛視台播出。本劇圍繞一塊手錶上演了一場跌宕起伏的“人鬼奇緣”