2009年鄧紫衣出演了驚悚影片《午夜計程車》，在影片中與陳小春聯袂演繹了一段中國版的“人鬼情未了”；同時還為該電影演唱主題曲《著魔》，該電影在第12屆上海電影節中展映；同年與陳百祥合作主演電影《大四喜》。

2011年鄧紫衣先後為電影《B區32號》、紀實電影《真相索馬里》和電視劇《我們這撥人》演唱了主題曲；5月參演電視神話劇《濟公活佛2》，在劇中飾演了“富家千金”商雲，這是鄧紫衣首次參演電視劇拍攝，並以古裝扮相亮相螢屏。

2012年鄧紫衣參演電視劇《戰國小兵》；同年與鄧麗欣，吳卓羲合作主演電影《凶間雪山》，飾演羅伊，在劇中以短髮造型示人；同年與吳京合作主演電影《戰海飛鷹》，飾演三棲霸王花；11月參演了中日合資拍攝的電影《夢牆》；此外，鄧紫衣還為電影《午夜微博》和電視劇《身邊的幸福》演唱主題曲。

2013年，鄧紫衣參演動物災難驚悚影片《蝙蝠別墅》的拍攝，為該影片拍海報和錄製主題曲《蝙蝠》MV；年底鄧紫衣主演懸疑犯罪電影《獵仇者》上映，該片講述了一段復仇、獵殺與救贖的黑暗故事，片中，鄧紫衣出演“花店女”何莉；同年參演了軍事動作電影《戰狼》，飾演一位女參謀。

2014年鄧紫衣與黃又南、葉山豪、王妍蘇合作主演電影《初戀時光》 。