2003年，1月權相佑與金荷娜主演喜劇片《我的野蠻女老師》，該片上映5天觀眾就衝破100萬人次，總共創下500多萬觀眾觀看的票房。憑藉該片獲得第40屆韓國電影大鐘獎和第39屆百想藝術大賞最佳新人男演員獎。12月與崔智友、金泰希等演員主演愛情劇《天國的階梯》，飾演憂鬱青年“車誠俊”一角。該劇最高收視率達42.4%（大韓民國全國AGB收視率），為2003年度韓國電視劇收視冠軍。

2004年，權相佑和韓佳人、李廷鎮主演校園電影《馬粥街殘酷史》，並且憑藉該片獲得第第23屆韓國青龍電影獎以及第40屆韓國百想藝術大賞男子人氣獎；2005年，1月搭檔金喜善、延正勛聯袂主演愛情劇《悲傷戀歌》，飾演富有音樂天賦的“徐俊英”一角。6月與韓彩英、金喜善、李孝利一起被授予國稅廳宣傳大使。同年被韓國三星電子以8億韓元收入麾下，為旗下的Anycall手機擔任形象代言人。

2006年，再次搭檔金荷娜主演喜劇片《青春漫畫》，飾演熱血青年“志煥”一角。該片第一天就創下了13萬觀眾的成績，不到一周動員82萬觀眾來觀看；2007年，主演愛情劇《壞愛情》，並且演唱了電視劇插曲《忘記》，這是權相佑第一次為主演的電視劇演唱插曲。

2008年，攜手宋承憲、金仁權主演動作片《宿命》，憑藉狠毒的混混“哲中”一角再次獲得第44屆韓國百想藝術大賞男子人氣獎；2009年，3月與李寶英主演文藝片《比悲傷更悲傷的故事》；2010年，與車仁表主演愛情劇《大物》，飾演熱血檢察官“何悼也”一角。年末獲得SBS演技大賞最佳演技獎和十大明星獎。

2012年，權相佑進軍中國內地市場，接拍了二部華語片《影子愛人》和《十二生肖》。在《影子愛人》中與張柏芝搭檔並挑戰“三角戀”。在《十二生肖》中扮演熱血打手“SIMON”一角，該片總共累計票房突破7億。

2013年，1月與秀愛主演情感劇《野王》，飾演純情男“河流”一角。該劇最高收視達25.8%（大韓民國全國TNS收視率）。10月攜手朱智勛、鄭麗媛拍攝醫療劇《醫學團隊》，飾演極具天賦的外科醫生“朴泰信”一角；2014年，7月權相佑時隔11年後與崔智友再度攜手拍攝愛情劇《誘惑》，飾演“車錫勛”一角。

2015年，9月搭檔張雨綺、霍建華參演喜劇片《情敵蜜月》。同時主演由金鄭勛執導的喜劇片《偵探》，該片講述了一個書店老闆偶然捲入殺人事件的故事。同年確定出演中國愛情劇《親愛的！好久不見》，飾演“趙成俊”一角；2016年，確認主演情感劇《愛歸來》。