2005年，出演由黃磊執導徐熙媛、何潤東主演的陰謀復仇劇《夜半歌聲》，在劇中飾演女一號徐熙媛的大學同學，自此開始演藝事業。

2009年，經過大量海選，被網友選出出演職場劇《司馬TA呀》，在劇中飾演一位辦公室新來的美女白領，獲得網友喜愛。

2011年，與李立群、保劍鋒、楊冪合作出演古裝劇《洪武大案》，在劇中飾演安慶公主的貼身丫鬟。

2012年，參演沈騰主演的教育題材情景喜劇《天才進化論》，在劇中飾演青春活潑的學生呂思涵；同年，出演電影《滿城都是金字塔》，在片中飾演靚麗法拉利；同年6月，與趙奕歡、王一合作出演青春愛情電影《青春期3》，在片中飾演經獲得32個課外表演和化妝獎項的S型小蘿莉楊茜，並憑藉此片獲得觀眾熟知  ；隨後又出演電視劇《明星實習生》，在劇中大秀身材飾演“S女”佳妮。

2013年，與王學圻、蔣勤勤聯袂主演抗日傳奇劇《姥爺的抗戰》，在劇中被“姥爺”欽點飾演其“女兒”曹心怡”，該劇播出後李璐茜人氣迅速上升。